Leustroducsin Bの全合成

Leustroducsin Bは血小板増多作用を持つ新規抗生物質として三共株式会社で放線菌から単離構造決定された化合物である。東大薬の廣部雅昭先生の研究室で修士号を取得後、三共の研究員をしていた島田神生さんが私の研究室に2年間研究生として来られることになった。経緯は忘れてしまったが島田さんがこの化合物の全合成をやりたいと言ったのだと思う。私が含窒素天然物全合成の専門家と言っても、leustroducsin Bにはアミノ基が一個あるだけなのでほぼ専門外の化合物と言って良い。この天然物は酸にもアルカリにも弱く、保護基をどのように使うかというのが課題となった。一人で2年以内に完成させるのはさすがに厳しかったので、後半は修士課程の学生だった鏑木洋介君に助太刀をしてもらい完成に漕ぎ着けた。

“Total Synthesis of Leustroducsin B,” K. Shimada, Y. Kaburagi, and T. Fukuyama, J. Am. Chem. Soc.125, 4048 (2003).

逆合成解析を簡単に示すが、まず (1-1) のアミノ基やリン酸基は合成途上で邪魔になるので、なるべく全合成の後半に導入することにしたい。次に (1-2) を眺めてみると、ジエンはcis-cisなのでアセチレンの還元で立体化学を制御できるし、アセチリドのアルデヒドへの付加ではキレーション制御で水酸基の立体化学を制御できる可能性がある。従って 、(1-2) は (2-3) と (2-4) に分割することができる。(2-4) の置換基のcis配置は (3-2) のようなラクトンから導くことを期待した。(2-3) のβ-ヒドロキシアルデヒドとジヒドロピラノン部分はいずれも (2-2) のアルデヒドから構築できると考えれば (2-1) のようなジオール体が重要な出発点となることが考えられる。この化合物は対象面と4置換炭素を有しており、不斉合成では非対称化が困難で、すぐに思い浮かんだのは酵素にお願いすることだった。
少々まどろっこしいが、左側のパート (3-3) は大量合成が容易にできるルートをデザインした。まず比較的廉価なethyl 4-chloroacetoacetate (1-1) をチオフェノールとEt3Nでサルファイド (1-2) に変換し、ケトンをNaBH4還元してアルコール (1-3) を得た。次にエステルをLAH還元してジオール (2-1) にしてからアセトナイド (2-2) で保護した。次はスルホキサイドにしてからPummerer転位をするのだが酸化にはオゾンを用いた。NaIO4では遅すぎるし、MCPBAでは注意深くやらないとスルホンが副生してしまう。オゾンを用いると低温下では付加体が生成してそれ以上反応が起きず、昇温することでスルホキサイドとおそらく一重項酸素が生成すると思われる。ハーバード大学のPaul Bartlett教授(講義を受講したことがある)は(PhO)3Pに低温下でオゾンを反応させて(PhO)3PO3にし、昇温することで一重項酸素を発生させていた。オゾン酸化はCH2Cl2を溶媒にし、後処理の必要が無いので、昇温後に無水トリフロロ酢酸とEt3Nを加えて後処理するだけでアルデヒド (3-1) が得られる。これをメタノール中で過剰のパラホルムアルデヒドとK2CO3で加熱環流すると、まずヒドロキシメチル化で (3-2) が生成し、次にCannizzaro反応でアルデヒドが還元されて目的とするビスヒドロキシメチル体 (3-3) が (1-1) から71%の通算収率で得られた。